CAPRELSA 300 mg, comprimé pelliculé, boîte de 30

Caprelsa est indiqué dans le traitement du cancer médullaire de la thyroïde (CMT) agressif et symptomatique avec mutation du gène RET (REarrangement pendant la Transfection) chez les patients avec une maladie localement avancée non opérable ou métastatique.

Caprelsa est indiqué pour les adultes, les adolescents et les enfants âgés de 5 ans et plus.

• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Liste des excipients.
• Syndrome du QTc long congénital.
• Patients avec un intervalle QTc supérieur à 480 msec.
• Utilisation concomitante du vandétanib avec les médicaments suivants connus pour également allonger l'intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointes : Arsenic, cisapride, érythromycine en intraveineux (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, antiarythmiques de classes IA et III (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).
• Allaitement (voir rubrique Fertilité, grossesse et allaitement).

Au vu des risques associés, il est important de limiter le traitement par le vandétanib aux patients qui ont réellement besoin du traitement, c.-à-d. ceux qui ont une évolution symptomatique et agressive de la maladie. La présence de symptômes seuls ou de signes de progression seuls ne suffisent pas pour décider de la nécessité de la mise en route du traitement par le vandétanib. Les modifications des taux de bio-marqueurs tels que la calcitonine (CTN) et/ou l'antigène carcino-embryonnaire (CEA) ainsi que les modifications du volume de la tumeur pendant la période de surveillance peuvent aider non seulement à identifier les patients ayant besoin du traitement mais aussi le moment optimal de début du traitement par le vandétanib.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible, SEPR (syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible - SLPR)

Le SEPR est un syndrome d'œdème vasogénique sous-cortical diagnostiqué par IRM cérébrale qui a été peu fréquemment observé lors d'un traitement par le vandétanib associé à une chimiothérapie. Le SEPR a également été observé chez des patients recevant le vandétanib en monothérapie. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions cognitives. Une IRM cérébrale doit être réalisée chez tout patient présentant des convulsions, une confusion ou une altération des fonctions cognitives.

Effets Indésirables Cutanés Sévères (EICSs) et autres réactions cutanées

Des EICSs, tels que la nécrolyse épidermique toxique (NET) et le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), qui peuvent mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés en association avec le vandétanib. Lors de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes et être étroitement surveillés pour détecter toute réaction cutanée. En cas de suspicion de SSJ ou de NET, le traitement par vandétanib devra être suspendu et le patient devra être adressé à une unité spécialisée pour évaluation et traitement. En cas de confirmation d'un SSJ ou d'une NET, le vandétanib devra être définitivement arrêté et un traitement alternatif devra être envisagé (à adapter au cas par cas).

Des réactions de photosensibilité ont été observées chez des patients ayant reçu du vandétanib. Les précautions nécessaires doivent être prises afin d'éviter l'exposition au soleil en portant des vêtements protecteurs et/ou en appliquant un écran solaire en raison du risque potentiel de réactions de phototoxicité associé au traitement par le vandétanib.

Les réactions cutanées légères à modérées peuvent être gérées par un traitement symptomatique, ou par une réduction de la dose ou une interruption du traitement.

Diarrhée

La diarrhée est un symptôme lié à la pathologie et également un effet indésirable connu du vandétanib. Les anti-diarrhéiques habituels sont recommandés pour le traitement de la diarrhée. Le QTc et les taux sériques d'électrolytes doivent être surveillés plus fréquemment. En cas de diarrhée sévère (grade 3-4 CTCAE), l'administration du vandétanib doit être interrompue jusqu'à l'obtention d'une amélioration de la diarrhée. Le traitement doit être ensuite réinstauré à une dose réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Hémorragie

Des précautions doivent être mises en place lors de l'administration du vandétanib chez des patients présentant des métastases cérébrales, puisque des hémorragies intracrâniennes ont été rapportées.

Insuffisance cardiaque

Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés chez des patients ayant reçu du vandétanib. Un arrêt temporaire ou définitif du traitement peut être nécessaire chez les patients avec une insuffisance cardiaque. Elle peut ne pas être réversible à l'arrêt du vandétanib. Certains cas ont été fatals.

Hypertension

Des cas d'hypertension, y compris des crises hypertensives, ont été observés chez des patients traités par le vandétanib. Les patients doivent être surveillés pour l'hypertension et contrôlés de manière appropriée. Si l'élévation de la pression artérielle ne peut pas être contrôlée par une prise en charge médicale, le vandétanib ne doit pas être réinstauré tant que la pression artérielle n'est pas médicalement contrôlée. Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

Complication de cicatrisation

Aucune étude formelle n'a été menée sur l'effet de vandetanib sur la cicatrisation. Un défaut de cicatrisation des plaies peut survenir chez les patients qui reçoivent des médicaments inhibant la voie de signalisation du VEGF et a été constaté chez des patients reçevant du vandetanib. Même si les données sont limitées concernant le délai optimal d'interruption du traitement avant une intervention chirurgicale planifiée, la suspension temporaire du vandetanib pendant au moins 4 semaines avant une chirurgie devra être considérée en fonction du rapport bénéfice-risque individuel. La décision de reprendre le vandétanib après une intervention chirurgicale majeure doit être basée sur l'évaluation clinique d'une cicatrisation adéquate de la plaie.

Anévrismes et dissections artérielles 

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration de vandetanib, ce risque doit être soigneusement pris en considération chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Insuffisance rénale

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus souvent observés ont été des diarrhées, des éruptions cutanées, des nausées, de l'hypertension et des céphalées.

Tableau des effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors d'études cliniques menées chez des patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT et après sa commercialisation. Leur fréquence est présentée dans le tableau 2 : les effets indésirables selon la classification CIOMS III (Council for International Organizations of Medical Sciences) sont listés par Classes de Systèmes d'Organes (SOC) MedDRA et au niveau de termes préférés puis par ordre de fréquence. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie de la façon suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

* 13,4% des patients sous vandétanib avaient un QTc (Bazett) ≥ 500 ms comparé à 1,0% des patients sous placebo. L'allongement du QTcF était > 20 ms chez plus de 91% des patients, > 60 ms chez 35%, > 100 ms chez 1,7%. Huit pour cent des patients ont eu une réduction de dose suite à un allongement du QTc.

** incluant deux décès chez des patients avec un QTc > 550 ms (un lié à un sepsis et un lié à une défaillance cardiaque).

*** Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Description de certains effets indésirables

Des événements tels que torsades de pointes, pneumopathie interstitielle (parfois fatale) et SEPR (SLPR) sont survenus chez des patients traités par le vandétanib en monothérapie. Ces effets indésirables devraient être peu fréquents chez les patients recevant le vandétanib pour le traitement du CMT.

Des troubles oculaires tels qu'une vision trouble, sont fréquents chez des patients recevant du vandétanib pour le traitement du CMT. Des examens programmés à la lampe à fente ont révélé des opacités cornéennes (kératopathies en vortex) chez des patients traités. Cependant, des examens de routine à la lampe à fente ne sont pas requis chez les patients recevant le vandétanib.

A des durées d'exposition diverses, les taux d'hémoglobine médians chez les patients traités par le vandétanib ont été augmentés de 0,5-1,5 g/dl par rapport aux valeurs de base.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration - voir Annexe V.

Population pédiatrique

Les données de l'étude clinique pédiatrique avec le vandétanib dans le CMT (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques) obtenues au cours du développement sont limitées à 16 patients âgés de 9 à 17 ans atteints d'un carcinome médullaire thyroïdien héréditaire (Etude IRUSZACT0098). Bien que la taille de la population étudiée soit petite en raison de la rareté du CMT chez les enfants, elles sont considérées comme représentatives de la population cible. Les données de sécurité de cette étude sont cohérentes avec celles obtenues chez les patients adultes atteints de CMT traités par le vandétanib. Les données de tolérance à long terme dans la population pédiatrique ne sont pas disponibles.

INSTAURATION du traitement : au vu des risques associés, il est important de limiter le traitement aux patients qui en ont réellement besoin. Le bénéfice chez des patients dont le taux de CTN est inférieur à 500 pg/ml n'a pas été démontré, par conséquent l'utilisation chez ces patients doit être soigneusement considérée. Les patients sans mutation RET peuvent avoir un bénéfice diminué. De ce fait, le test de la mutation RET est recommandé avant l’instauration du traitement.

SURVEILLANCE du traitement :

- Un ECG (surveillance de l'intervalle QTc) et une mesure de la kaliémie, de la calcémie, de la magnésémie et du taux de thyréostimuline (TSH) doivent être réalisés initialement puis 1, 3, 6 et 12 semaines après le début du traitement et tous les trois mois pendant au moins un an par la suite.

- Une surveillance complémentaire du QTc, des électrolytes et de la fonction rénale est requise en particulier en cas de diarrhée, de déshydratation, de déséquilibre électrolytique et/ou d'insuffisance de la fonction rénale.

- Les patients doivent être surveillés pour l'hypertension et contrôlés de manière appropriée.
- Une surveillance périodique du taux d'alanine aminotransférase est recommandée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement par vandetanib et la poursuivre pendant au moins les quatre mois qui suivent la dernière prise de traitement.

Grossesse

Les données sur l'utilisation du vandétanib au cours de la grossesse sont limitées. Comme attendu sur la base de ses actions pharmacologiques, le vandétanib a présenté des effets significatifs à tous les stades de la reproduction femelle chez les rats (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Si le vandétanib est utilisé pendant la grossesse, ou si la patiente débute une grossesse au cours d'un traitement par le vandétanib, elle doit être informée de la possibilité d'anomalies fœtales ou de fausse couche. Le traitement ne doit être poursuivi chez les femmes enceintes que si les bénéfices potentiels pour la mère s'avèrent supérieurs au risque pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du vandétanib chez la femme qui allaite. Le vandétanib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez la rate, et sont retrouvés dans le plasma des petits à la suite de son administration à des rates allaitantes (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

L'allaitement est contre-indiqué au cours du traitement par le vandétanib.

Fertilité

Chez le rat, le vandétanib n'a aucun effet sur la fertilité du mâle mais impacte la fertilité de la femelle (voir rubrique Données de sécurité préclinique).

Les effets sur la reproduction chez les patients pédiatriques traités par le vandétanib ne sont pas connus.

Interactions pharmacocinétiques

Effet du vandétanib sur d'autres médicaments

Chez des sujets sains, l'exposition au midazolam (substrat du CYP3A4) n'était pas affectée lorsqu'il était administré avec une dose unique de vandétanib à 800 mg.

Le vandétanib est un inhibiteur du transporteur de cations organiques de type 2 (OCT2). Chez des sujets sains ayant un type sauvage pour l'OCT2, l'ASC_(0-t) et la C_max de la metformine (substrat de l'OCT2) étaient augmentées de 74 % et 50 % respectivement et la CL_R de la metformine était diminuée de 52 % lorsqu'elle était administrée avec le vandétanib. Une surveillance clinique et/ou biologique appropriée est recommandée chez les patients recevant de manière concomitante de la metformine et du vandétanib, et de tels patients peuvent nécessiter une dose plus faible de metformine.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du CMT et dans l'utilisation des médicaments anticancéreux et expérimenté dans l'évaluation des électrocardiogrammes (ECG).

Statut réarrangé pendant la transfection (RET)

Comme l'activité de Caprelsa, en se basant sur les données disponibles, est considérée comme étant insuffisante chez les patients dont le statut de la mutation RET n'a pas été identifié, la présence d'un mutation RET doit être confirmée par un test ayant été préalabrement validé avant l'initiation du traitement par Caprelsa.

Lors de l'établissement du statut de la mutation RET, les échantillons de tissus doivent être prélevés si possible au moment de l'initiation du traitement plutôt qu'au moment du diagnostic.

Posologie pour les patients adultes atteints de CMT

La dose recommandée est de 300 mg à prendre une fois par jour, avec ou sans aliment, à peu près à la même heure chaque jour.

En cas d'oubli d'une dose, celle-ci doit être prise aussitôt que le patient s'en rend compte. Si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieure à 12 heures, le patient ne doit pas prendre la dose omise. Les patients ne doivent pas prendre une double dose (deux doses en même temps) afin de compenser la dose oubliée.

Ajustements posologiques chez les patients adultes atteints de CMT

L'intervalle QTc doit être soigneusement évalué avant l'initiation du traitement. En cas de toxicité de grade 3 évaluée selon les Critères de Terminologie Standards pour les Evènements Indésirables (CTCAE : Common Terminology Criteria for Adverse Events) ou d'une toxicité supérieure ou d'un allongement de l'intervalle QTc à l'ECG, l'administration du vandétanib doit être au moins temporairement arrêtée, et reprise à une dose réduite quand la toxicité a disparu ou s'est améliorée au grade CTCAE 1 (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg (deux comprimés de 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire. Le patient doit être surveillé de manière appropriée. Etant donné la demi-vie de 19 jours, les effets indésirables dont l'allongement de l'intervalle QTc peuvent ne pas se résoudre rapidement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Posologie pour les patients pédiatriques atteints de CMT

Chez les patients pédiatriques, la posologie doit être établie en fonction de la surface corporelle en mg/m². Les patients pédiatriques traités par Caprelsa et les personnels soignants doivent avoir à disposition le guide posologique. Ils doivent être informés de la posologie initiale conforme à la prescription initiale et de toute adaptation posologique ultérieure. Les schémas posologiques recommandés et les adaptations posologiques sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1 : Nomogramme posologique pour les patients pédiatriques atteints de CMT

a

La posologie initiale est la dose à administrer au début du traitement.

^b  Les doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m² n'ont pas été administrées aux patients pédiatriques pendant les études cliniques ^c  Les patients qui présentent un effet indésirable nécessitant une réduction posologique doivent suspendre le vandétanib pendant au moins une semaine. Le traitement peut être repris à dose réduite après résolution de l'effet indésirable.

Ajustements posologiques chez les patients pédiatriques atteints de CMT

• En cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon le CTCAE ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, interrompre l'administration de vandétanib jusqu'à résolution totale de la toxicité ou diminution à un grade1 du CTCAE puis reprise du traitement par vandétanib à une dose réduite.
• Les patients traités à la dose initiale (^a dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à une dose réduite (^c dans le Tableau 1).
• Les patients traités à une dose augmentée (^b dans le Tableau 1) doivent reprendre le traitement à la dose initiale (^a dans le Tableau 1). En cas de nouvelle toxicité de grade 3 ou supérieur selon les critères de terminologie commune pour les évènements indésirables (CTCAE) ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, interrompre le traitement par Caprelsa jusqu'à résolution totale de la toxicité ou diminution au grade 1 du CTCAE puis reprise du traitement à une dose réduite (^c dans le Tableau 1).
• En cas de récidive d'un effet indésirable de grade 3 ou supérieur ou d'un allongement de l'intervalle QTc sur l'ECG, l'administration du vandétanib doit être interrompue définitivement.

Le patient devra être surveillé de manière appropriée. Etant donné que la demi-vie du vandétanib est de 19 jours, il est possible que la résolution des événements indésirables y compris les allongements de l'intervalle QTc ne s'observe pas rapidement (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Durée du traitement

Le vandétanib peut être administré jusqu'à progression de la maladie ou tant que le bénéfice de la poursuite du traitement reste supérieur aux risques encourus, en tenant compte de la gravité des évènements indésirables par rapport au degré de stabilisation clinique de l'état tumoral (voir rubrique Effets indésirables).

Populations particulières de patients

Population pédiatrique

Caprelsa ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 5 ans. La sécurité et l'efficacité de Caprelsa chez les enfants de moins de 5 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible. Aucune expérience n'est disponible chez des patients pédiatriques de moins de 9 ans atteints d'un CMT héréditaire (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les patients âgés de 5 à 18 ans doivent recevoir une posologie conformément au nomogramme du Tableau 1. Les posologies de vandétanib supérieures à 150 mg/m² n'ont pas été utilisées au cours des études cliniques chez les patients pédiatriques.

Sujet âgé

Aucune adaptation de la dose initiale n'est requise chez les patients âgés. Les données cliniques avec le vandétanib sont limitées chez les patients de plus de 75 ans avec un CMT.

Insuffisance rénale chez les patients adultes avec un CMT

Une étude de pharmacocinétique chez des volontaires avec une insuffisance rénale légère, modérée et sévère montre que l'exposition au vandétanib après une dose unique est augmentée respectivement jusqu'à 1,5 - 1,6 et 2 fois chez les patients avec une insuffisance rénale légère, modérée (clairance de la créatinine de ≥ 30 à < 50 ml/min) et sévère (clairance inférieure à 30 ml/min) à l'état initial (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Des données cliniques suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance rénale légère. Il y a des données limitées avec une dose de 300 mg chez des patients avec une insuffisance rénale modérée : la dose a dû être diminuée à 200 mg chez 5 des 6 patients en raison d'un effet indésirable d'allongement de l'intervalle QT. La dose initiale doit être réduite à 200 mg en cas d'insuffisance rénale modérée ; la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont cependant pas été établies avec 200 mg (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi). Le vandétanib est déconseillé chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, en raison de données limitées chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies.

Insuffisance rénale chez les patients pédiatriques avec un CMT

Aucune expérience sur l'utilisation du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale n'est disponible. Au regard des données disponibles chez les patients adultes atteints d'insuffisance rénale :

• Aucune modification de la posologie initiale n'est recommandée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale légère.
• Une réduction posologique telle que spécifiée dans le Tableau 1 doit être utilisée chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale modérée. Une prise en charge individuelle du patient sera requise par le médecin, notamment chez les patients pédiatriques de faible surface corporelle.
• Le vandétanib n'est pas recommandé chez les patients pédiatriques atteints d'insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les données disponibles sur l'utilisation du vandétanib chez les patients adultes et pédiatriques atteints d'une insuffisance hépatique sont limitées. Dans cette population de patients atteins d'une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale (LSN), critère ne s'appliquant pas aux patients atteints de la maladie de Gilbert et présentant un taux d'alanine aminotransférase (ALAT), d'aspartate aminotransférase (ASAT) ou de phosphatases alcalines (PAL) supérieur à 2,5 fois la limite supérieure de la normale ou supérieur à 5 fois la limite supérieure de la normale si le médecin estime que ce taux est lié à des métastases hépatiques), Le vandétanib n'est pas recommandé, puisque sa sécurité et son efficacité n'ont pas été établies dans cette population. (Voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Mode d'administration

CAPRELSA est destiné pour une administration par voie orale. Pour les patients qui ont des difficultés à avaler, les comprimés de vandétanib peuvent être dispersés dans un demi-verre d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Le comprimé doit être mis sans l'écraser dans l'eau, remué jusqu'à ce qu'il soit dispersé (environ 10 minutes) et la dispersion obtenue bue immédiatement. Tout résidu dans le verre doit être mélangé avec un demi-verre d'eau et bu. Le liquide peut également être administré par une sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

L'exposition au vandétanib est augmentée chez les patients ayant une altération de la fonction rénale. La dose initiale de vandétanib doit être réduite à 200 mg en cas d'insuffisance rénale modérée (Clairance de la créatinine comprise entre 30 et 50 mL/min) et l'intervalle QT doit être étroitement surveillée.

L'utilisation du vandétanib n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance rénale sévère (Clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques). Il n'y a pas d'informations disponibles concernant les patients ayant une insuffisance rénale terminale nécessitant des dialyses.

Patients avec une insuffisance hépatique

L'utilisation du vandétanib n'est pas recommandée chez les patients avec une insuffisance hépatique (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) en raison de données limitées chez ces patients, et du fait que la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies. Des données pharmacocinétiques obtenues chez des volontaires, suggèrent qu'aucune modification de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacocinétiques).

Augmentations de l'alanine aminotransférase

Des augmentations de l'alanine aminotransférase sont fréquentes chez les patients traités par le vandétanib. La majorité des augmentations se normalisent pendant le traitement, les autres se normalisent habituellement au bout d'une à deux semaines d'interruption du traitement. Une surveillance périodique du taux d'alanine aminotransférase est recommandée.

Pneumopathie interstitielle

Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés chez des patients traités par le vandétanib, et certains cas ont été fatals. Si un patient présente des symptômes respiratoires tels qu'une dyspnée, une toux et une fièvre, le traitement par le vandétanib doit être interrompu et des explorations doivent être rapidement initiées. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, le vandétanib doit être définitivement arrêté et le patient doit être traité de façon appropriée.

Inducteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante du vandétanib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (comme par exemple la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

CTN inférieure à 500 pg/ml

Le bénéfice du vandétanib chez des patients dont le taux de CTN est inférieur à 500 pg/ml n'a pas été démontré, par conséquent l'utilisation chez les patients avec une CTN < 500 pg/ml doit être soigneusement considérée en raison des risques liés à la prise du vandétanib.

Population pédiatrique

Sur la base des mesures de taille à chaque visite, tous les enfants et adolescents de l'étude pédiatrique ont présenté une courbe de croissance normale au cours du traitement par le vandétanib. Toutefois, les données de sécurité à long terme chez les patients pédiatriques ne sont pas disponibles.

La Carte d'Alerte pour le Patient

Tous les prescripteurs de Caprelsa doivent être familiers avec le matériel éducationnel pour les professionnels de santé (Information destinée aux professionnels de santé et Guide posologique et de suivi). Le prescripteur doit discuter des risques du traitement par Caprelsa avec le patient. Le patient recevra la Carte d'Alerte pour le Patient avec chaque prescription.

En ce qui concerne les autres substrats de la P-gp tels que le dabigatran, une surveillance clinique est recommandée en cas d'association avec le vandétanib.

Effet d'autres médicaments sur le vandétanib

Chez des sujets sains, aucune interaction cliniquement significative n'a été montrée entre le vandétanib (une dose unique de 300 mg) et un inhibiteur puissant du CYP3A4, l'itraconazole (doses réitérées de 200 mg une fois par jour). Chez les sujets sains de sexe masculin, l'exposition au vandétanib a été réduite de 40 % lorsqu'il est administré avec un inducteur puissant du CYP3A4, la rifampicine. L'administration de vandétanib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée.

Chez des sujets sains, la C_max du vandétanib a été diminuée de 15 % alors que l'ASC_(0-t) du vandétanib n'a pas été modifiée lorsqu'il est administré avec l'oméprazole. Ni la C_max ni l'ASC_(0-t) du vandétanib n'a été modifiée quand il est administré avec la ranitidine. Par conséquent aucun changement de posologie du vandétanib n'est nécessaire lorsque le vandétanib est administré avec l'oméprazole ou la ranitidine.

Interactions pharmacodynamiques

L'excrétion biliaire sous forme inchangée du vandétanib est une des voies d'élimination du vandétanib. Le vandétanib n'est pas un substrat de la protéine 2 associée à la multirésistance aux médicaments (MRP2), de la p-glycoprotéine (Pgp) ou de la protéine de résistance au cancer du sein (PRCS).

Médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc

Il a été montré que le vandétanib allonge l'intervalle QTc à l'ECG ; des torsades de pointe ont été peu fréquemment rapportées. De ce fait, l'utilisation concomitante du vandétanib avec des médicaments connus pour également allonger l'intervalle QTc et/ou entraîner des torsades de pointe est soit contre-indiquée soit non recommandée en fonction des alternatives thérapeutiques existantes.

• Associations contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications) : Cisapride, érythromycine par voie intraveineuse (IV), torémifène, mizolastine, moxifloxacine, arsenic, antiarythmiques des classes IA et III
• Associations non recommandées : Méthadone, halopéridol, amisulpride, chlorpromazine, sulpiride, zuclopenthixol, halofantrine, pentamidine et luméfantrine.

S'il n'existe aucune alternative thérapeutique adéquate, des associations non recommandées avec le vandétanib peuvent être réalisées avec une surveillance complémentaire de l'intervalle QTc à l'ECG, une évaluation des électrolytes et un contrôle renforcé à l'apparition ou à l'aggravation d'une diarrhée.

Les résultats d'une étude d'interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques ont montré que la co-administration avec l'ondansétron chez des volontaires sains n'a que peu d'effet sur la pharmacocinétique du vandétanib, mais a un léger effet additif sur l'allongement de l'intervalle QTc d'environ 10 ms. Par conséquent, l'utilisation concomitante de l'ondansétron et du vandétanib n'est pas recommandée. Si l'ondansétron est administré avec le vandétanib, une surveillance accrue des électrolytes sériques et des ECG et une prise en charge agressive de toute anomalie sont nécessaires.

Anti-vitamines K

En raison du risque thromboembolique augmenté chez les patients atteints de cancer, l'utilisation d'anticoagulants est fréquente. En tenant compte de la forte variabilité intra individuelle de la réponse aux anticoagulants et de la possibilité d'interactions entre les anti-vitamines K et la chimiothérapie, une surveillance plus fréquente de l'INR (International Normalised Ratio) est recommandée, s'il est décidé de traiter le patient par des anti-vitamines K.

Durée de conservation :

4 ans.

Précautions particulières de conservation :

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Sans objet.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le vandétanib, et les symptômes possibles d'un surdosage n'ont pas été établis. Une augmentation de la fréquence et de la sévérité de certains effets indésirables, comme éruption cutanée, diarrhée et hypertension, a été observée à des doses multiples supérieures ou égales à 300 mg lors d'études menées chez des volontaires sains et chez des patients. De plus, la possibilité d'un allongement du QTc et de Torsades de Pointes doit être envisagée. Des doses de vandétanib supérieures à 150 mg/m² n'ont pas été utilisées dans les études cliniques pédiatriques.

Les effets indésirables associés à un surdosage doivent être traités symptomatiquement ; en particulier, une diarrhée sévère doit être prise en charge de façon appropriée. En cas de surdosage, l'administration doit être arrêtée et des mesures appropriées doivent être prises afin de s'assurer qu'un événement indésirable n'est pas survenu, c.-à-d. un ECG dans les 24 heures afin de rechercher un allongement du QTc. Les effets indésirables liés à un surdosage peuvent être prolongés en raison de la longue demi-vie du vandétanib (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Classe pharmacothérapeutique : Agent antinéoplasique, inhibiteur de protéine kinase, code ATC : L01EX04

Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques

Le vandétanib est un inhibiteur puissant du récepteur 2 du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR-2 est aussi connu comme un récepteur contenant le domaine d'insertion kinase [KDR]), et des tyrosines kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et récepteurs à tyrosine kinase RET. Le vandétanib est également un inhibiteur sub-micromolaire du récepteur 3 de la tyrosine kinase de l'endothélium vasculaire.

Le vandétanib inhibe la migration, la prolifération et la survie de cellules endothéliales stimulées par le VEGF et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins dans des modèles d'angiogenèse in vitro. De plus, le vandétanib inhibe le récepteur à tyrosine kinase EGF stimulé par le facteur de croissance épidermique (EGF) dans les cellules tumorales et les cellules endothéliales. Le vandétanib inhibe in vitro la prolifération et la survie cellulaire EGFR dépendante. Le vandétanib inhibe à la fois la forme sauvage et la majorité des formes mutées activées de RET et in vitro inhibe significativement la prolifération des lignées cellulaires de CMT.

In vivo, l'administration du vandétanib a réduit l'angiogenèse induite par les cellules tumorales, la perméabilité des vaisseaux tumoraux et la densité des micro-vaisseaux tumoraux, et a inhibé la croissance tumorale dans des modèles de xénogreffes humaines de cancer chez la souris athymique. Le vandétanib a également inhibé la croissance tumorale de xénogreffes de CMT in vivo.

Le mécanisme d'action exact du vandétanib dans le CMT localement avancé ou métastatique est inconnu.

Efficacité clinique chez les adultes

Données cliniques dans le CMT

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 58) a été menée afin d'évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité du vandétanib 300 mg comparativement au placebo. Cette étude a inclus 331 patients atteints de CMT localement avancé non opérable ou métastatique.

Uniquement les patients avec un CTN ≥ 500 pg/mL (unités conventionnelles) ou ≥ 146,3 pmol/L (unités internationales standard) ont été inclus. Parmi les patients inclus dans l'étude, 10 patients sous vandétanib et 4 sous placebo (4% de l'ensemble des patients) avaient un indice de performance ≥ 2 selon l'Organisation Mondiale de la Santé (IP OMS) et 28 (12,1%) des patients sous vandétanib et 10 (10,1%) sous placebo avaient une insuffisance cardiaque. Une insuffisance cardiaque était définie comme des patients présentant une anomalie cardiovasculaire préalable.

L'objectif principal de cette étude était de démontrer une amélioration de la survie sans progression (SSP) avec le vandétanib comparativement au placebo. Les critères secondaires étaient les suivants : taux de réponse objective globale (TRO), taux de contrôle de la maladie (TCM), défini comme une réponse partielle (RP) ou une réponse complète (RC) ou une maladie stable (MS) pendant au moins 24 semaines, durée de la réponse (DDR), temps d'aggravation de la douleur selon le Brief pain inventory (BPI) et survie globale (SG). Le critère principal de SSP, le TRO et le TCM étaient basés sur une lecture indépendante, à l'aveugle et centralisée des données. Les réponses biochimiques comparées entre le vandétanib et le placebo mesurées par la CTN et le CEA étaient également des critères secondaires.

Les patients étaient traités par le vandétanib ou le placebo jusqu'à progression objective de la maladie. En cas de progression objective de la maladie sur la base de l'évaluation de l'investigateur, les patients arrêtaient le traitement en aveugle et il leur était proposé de recevoir le vandétanib en ouvert. Vingt-huit des 231 patients (12,1%) sous vandétanib et 3 des 99 (3,0%) sous placebo ont arrêté leur traitement en raison d'un événement indésirable. Quatorze des 28 patients (50%) qui ont stoppé le vandétanib suite à un événement indésirable, l'ont arrêté sans réduction de la dose. Cinq des 6 patients (83%) avec une insuffisance rénale modérée qui étaient traités par le vandétanib ont eu une réduction de la dose à 200 mg pour effet indésirable ; 1 patient a nécessité une réduction supplémentaire à 100 mg.

Les résultats de l'analyse principale de la SSP ont montré une amélioration statistiquement significative de la SSP chez les patients randomisés sous vandétanib comparativement au placebo (Hazard Ratio (HR) = 0,46 ; intervalle de confiance [IC] à 95% = 0,31-0,69 ; p=0,0001).

La SSP médiane n'a pas été atteinte chez les patients randomisés sous vandétanib ; cependant, la SSP médiane prévue est de 30,5 mois (IC 95% : 25,5 - 36,5 mois) selon une modélisation statistique des données observées jusqu'au 43^ème percentile. La SSP médiane pour les patients randomisés sous placebo était de 19,3 mois. A 12 mois, le nombre des patients en vie et sans progression était de 192 (83%) dans le groupe vandétanib et de 63 (63%) dans le groupe placebo. Dans le bras vandétanib, un total de 73 patients (32%) ont présenté une progression de la maladie : 64 (28%) par progression selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours) et 9 (4%) par décès en absence de progression. Les 158 patients restants (68%) ont été censurés pour l'analyse de la SSP. Un total de 51 patients (51%) du bras placebo ont présenté une progression : 46 (46%) par progression selon les critères RECIST et 5 (5%) par décès en l'absence de progression. Les 49 patients restants (49%) ont été censurés pour l'analyse de la SSP.

Figure 1. Courbe de Kaplan-Meier de la SSP

____ vandétanib 300 mg, ------ placebo, axe des y = SSP, axe des x = durée en mois, n-vandétanib = nombre de patients à risque sous vandétanib, n-placebo = nombre de patient à risque sous placebo

HR = 0,46, IC 95% (0,31-0,69), p=0,0001

La survie globale et la médiane de survie globale finale (81,6 mois dans le bras vandétanib et 80,4 mois dans le bras placebo) était similaire dans les deux bras. La survie globale finale n'est pas statistiquement significativement différente (HR 0,99, 95,002% IC 0,72, 1,38, p=0,9750). Cependant les résultats doivent être interprétés avec précaution en raison du pourcentage élevé de patients du bras placebo mis sous traitement vandétanib en ouvert (79,00% [79/100] des patients).

La plupart (95%) des patients avait une maladie métastatique. Seulement 14 patients traités par le vandétanib, et 3 sous placebo avaient une maladie localement avancée non opérable. L'expérience clinique avec le vandétanib chez des patients avec une maladie localement avancée non opérable et sans métastase est limitée.

Des résultats statistiquement significatifs ont été observés en faveur du vandétanib pour les critères secondaires suivants : taux de réponse, taux de contrôle de la maladie et réponse biochimique.

Tableau 3 : Résumé des autres résultats sur l'efficacité dans l'étude 58

a  Le taux de réponse globale = réponse complète + partielle. Le taux de contrôle de la maladie = taux de réponse + maladie stable à 24 semaines. L'analyse en intention de traiter (ITT) a inclus les patients qui ont reçu le vandétanib en ouvert avant progression selon la lecture centralisée.

b  OR=Odds ratio. Une valeur > 1 est en faveur du vandétanib. L'analyse a été menée au moyen d'un modèle de régression logistique avec le traitement comme seul facteur.

c  HR = Hazard Ratio. Une valeur < 1 est en faveur du vandétanib. L'analyse a été réalisée à l'aide du test du log-rank avec comme seul facteur le traitement.

N = nombre d'événements / nombre de patients randomisés.

Un avantage statistiquement significatif a été observé pour le vandétanib pour le critère secondaire du délai d'aggravation des douleurs (critère composite utilisant le score de douleur maximale selon le BPI et le recours aux analgésiques opiacés rapportés par les patients) (vandétanib 49%, placebo 57% HR 0,61, IC 97,5% : 0,43-0,87 ; p<0,006 : 8 vs 3 mois). Il n'y avait pas de différence statistiquement significative observée pour le critère exploratoire de la diarrhée (fréquence des selles).

Statut de la mutation RET

Réanalyse du statut de la mutation RET dans l'étude 58

Dans l'étude 58, le test de mutation RET a été initialement réalisé en utilisant le test de réaction de polymérisation en chaîne (PCR) basé sur la technique « Amplification Refractory Mutation System » (ARMS) pour la mutation M918T, et le séquençage direct de l'ADN pour les mutations des exons 10, 11, 13, 14, 15 et 16 (site de la mutation M918T) chez chaque patient pour lequel l'ADN était disponible (297/298). Pour la réanalyse des échantillons n'ayant pas la mutation M918T, les séquences RET ont été enrichies en utilisant un réactif Agilent SureSelect customisé et séquencées sur un séquenceur Illumina. Le traitement des données et la sélection automatisée des variants RET ont été menés à l'aide du pipeline du kit d'outils d'analyse étendue du génôme (Broad Genome Analysis ToolKit ou GATK) avec un traitement manuel des éventuels cas difficiles en utilisant un outil de visualisation génomique (Broad Integrative Genomics Viewer ou IVG).

Initialement, 79 patients ont été identifiés sans mutation M918T. Parmi ces 79 patients, 69 patients avaient une quantité suffisante d'échantillons de tissus pour permettre une réanalyse post hoc du statut de mutation RET basée sur les nouveaux tests disponibles. La plupart d'entre eux ont été reclassés comme étant porteurs de la mutation RET (52/69) et pour 17/69 d'entre eux, la mutation RET (M918T ou autre) n'a pas été détectée (11 avec le vandetanib et 6 avec un placébo). Les patients reclassés avec la mutation RET (N=52) ont été mélangés avec les 187 patients initialement identifiés comme porteurs de la mutation RET, menant à un total de 239 patients avec un statut de mutation RET (172 patients traités avec le vandetanib et 67 patients avec un placébo). Ces résultats ont été obtenus à partir de la revue centralisée et à l'aveugle des données d'imagerie.

Tableau 4 : Critère d'efficacité chez les patients avec une mutation RET

SSP à 2 ans 55.7% vs 40.1%  

Efficacité clinique chez les patients pédiatriques :

Une étude de phase I/II à un seul bras, en ouvert, monocentrique (étude IRUSZACT0098) a évalué l'efficacité du vandétanib chez 16 patients atteints d'un CMT héréditaire inopérable, localement avancé ou métastatique. Les caractéristiques des patients à l'entrée dans l'étude étaient les suivantes : âge moyen de 14,2 ans (entre 9 et 17 ans), 50 % de patients féminins et 50 % de patients masculins, 93,8 % de caucasiens, 26,7 % d'hispaniques et 6,3 % de personnes de race noire. La plupart des patients (81,3 %) avaient bénéficié d'une thyroïdectomie partielle ou totale avant le début de l'étude. La dose initiale de vandétanib était de 100 mg/m²/jour pour tous les patients à l'exception d'un patient qui a commencé à 150 mg/m²/jour. Après l'observation d'une bonne tolérance lors du premier cycle ou des 2 premiers cycles de traitement (1 cycle = 28 jours), les patients restant ont poursuivi à la dose de 100 mg/m². Le critère principal d'efficacité était le taux de réponse objective selon les critères RECIST v 1.0. Le taux de réponse objective observé était de 43,8 %, constitué uniquement de réponses partielles. 31,3 % des patients ont présenté une maladie stable pendant au moins 8 semaines. Le taux de contrôle de la maladie incluant la meilleure réponse ou une stabilité maintenue pendant > 24 semaines était de 75,0 %. Aucune donnée chez des patients âgés de 5 à 8 ans n'est disponible dans cette étude.

Absorption

À la suite d'une administration orale, l'absorption du vandétanib est lente, les concentrations plasmatiques atteignant typiquement leur valeur maximale au bout d'une durée médiane de 6 heures, des extrêmes entre 4 et 10 heures, après la prise. Le vandétanib s'accumule selon un facteur multiplicateur d'environ 8 lors d'administrations multiples, l'état d'équilibre étant atteint à partir d'environ 2 mois.

Distribution

Le vandétanib se lie à l'albumine et à la glycoprotéine alpha-1 acide dans le sérum humain avec un taux de liaison aux protéines in vitro d'environ 90%. Le pourcentage moyen de liaison aux protéines était de 93,7% (extrêmes : 92,2 et 95,7%) dans des échantillons plasmatiques ex vivo provenant de patients atteints de cancer colorectal à l'état d'équilibre après une dose de 300 mg une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib à la dose de 300 mg chez des patients atteints de CMT sont caractérisés par un volume de distribution d'environ 7 450 L.

Biotransformation

Suite à une administration orale de ¹⁴C-vandétanib, le vandétanib inchangé et ses métabolites vandétanib N-oxyde et N-déméthyl vandétanib ont été détectés dans le plasma, l'urine et les fèces. Un conjugué glucuronide a été observé comme un métabolite mineur dans les excrétats uniquement. Le N-déméthyl-vandétanib est principalement produit par l'isoenzyme CYP3A4 et le vandétanib-N-oxyde par les enzymes mono-oxygénases contenant de la flavine (FM01 et FM03). Le N-déméthyl-vandétanib et le vandétanib-N-oxyde circulent à des concentrations d'environ 11% et 1,4% de celles du vandétanib.

Elimination

Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib à la dose de 300 mg chez des patients atteints de

CMT sont caractérisés par une clairance d'environ 13,2 L/h et une demi-vie plasmatique d'environ 19 jours. Sur une période de recueil de 21 jours après une dose unique de ¹⁴C-vandétanib, environ 69% ont été récupérés avec 44% dans les fèces et 25% dans l'urine. L'excrétion de la dose était lente et devrait se poursuivre au-delà de 21 jours sur la base de la demi-vie plasmatique.

Populations particulières

Insuffisance rénale

Une étude de pharmacocinétique sur dose unique chez des volontaires a montré que l'exposition au vandétanib est augmentée (jusqu'à 1,5 ; 1,6 et 2 fois) chez les sujets présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par comparaison aux patients avec une fonction rénale normale (voir rubriques Posologie et mode d'administration, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Insuffisance hépatique

Une étude de pharmacocinétique sur dose unique chez des volontaires a montré qu'une insuffisance hépatique n'affectait pas l'exposition au vandétanib. Il existe des données limitées chez les patients insuffisants hépatiques (bilirubinémie 1,5 fois plus élevée que la limite supérieure de la normale) (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Effet de l'alimentation

L'exposition au vandétanib n'est pas modifiée par l'alimentation.

Pharmacocinétique dans la population pédiatrique

Les paramètres pharmacocinétiques du vandétanib chez les patients pédiatriques atteints de CMT âgés de 9 à 17 ans étaient semblables à ceux obtenus chez les adultes. L'exposition au vandétanib chez les enfants âgés de 5 à 8 ans traités pour un gliome était comparable à celle observée chez les patients atteints de CMT âgés de 9 à 18 ans. Une posologie à 100 mg/m²/jour  (dose selon la surface corporelle) dans la population pédiatrique conduit à une exposition semblable à celle obtenue chez les adultes à 300 mg par jour.

Les effets du vandétanib sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des cas de fatigue et de vision trouble ont été cependant rapportés, et les patients qui présentent ces symptômes doivent être prudents lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Le vandétanib n'a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène.

Lors d'études de la toxicité par administration répétée pendant des périodes allant jusqu'à 9 mois, les effets ont inclus des vomissements, une perte de poids et une diarrhée chez le chien et une dysplasie épiphysaire chez le jeune chien et le jeune rat avec des cartilages de croissance ouverts. Chez le rat, des effets sur les dents, les reins et la peau ont été notés. Ces observations sont apparues à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes ont été largement réversibles au cours des quatre semaines suivant l'arrêt du traitement et étaient attribuables à l'inhibition du récepteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGFR) ou de l'EGFR.

Les effets notés dans d'autres études ont comporté une inhibition du canal hERG (human Ether à-go-go Related Gene) et un allongement de l'intervalle QTc chez le chien. Une élévation de la pression artérielle systolique et diastolique a été observée chez le rat et le chien. Le vandétanib a retardé mais n'a pas empêché la cicatrisation de plaies chez la souris. Le vandétanib a également fait preuve d'un potentiel phototoxique lors d'une mesure de la cytotoxicité in vitro. Dans un modèle de cicatrisation des plaies chez l'animal, la résistance cutanée à la rupture a été plus basse chez les souris traitées par le vandétanib que chez les témoins. Cette observation suggère que le vandétanib ralentit la cicatrisation des plaies mais ne l'empêche pas. L'intervalle approprié pour éviter un risque d'altération de la cicatrisation des plaies, entre l'arrêt du vandétanib et une intervention chirurgicale programmée, n'a pas été déterminé. Lors des études cliniques, un petit nombre de patients a fait l'objet d'une intervention chirurgicale au cours d'un traitement par le vandétanib et aucun cas de complication de la cicatrisation de plaies n'a été rapporté.

Toxicité pour la reproduction

Le vandétanib n'a eu aucun effet sur la fertilité chez le rat mâle. Une étude de la fertilité chez la femelle a montré une tendance à un accroissement des irrégularités du cycle ovarien, à une discrète réduction de l'incidence des grossesses et à une augmentation de l'échec de la nidation. Une étude de la toxicité par administration réitérée chez le rat a montré une diminution du nombre de corps jaunes ovariens chez la rate recevant le vandétanib pendant un mois.

Une toxicité embryofœtale a été mise en évidence chez le rat par des pertes fœtales, un retard de développement fœtal, des anomalies des vaisseaux cardiaques et de l'ossification précoce de certains os crâniens. Lors d'une étude du développement pré et postnatal chez la rate, le vandétanib administré à des doses toxiques pour les mères au cours de la gestation et/ou de l'allaitement a accru les pertes avant mise-bas et a réduit la croissance postnatale de la progéniture. Le vandétanib a été excrété dans le lait chez la rate et a été décelé dans le plasma de la progéniture à la suite de son administration au cours de l'allaitement.

Carcinogénicité

Le vandétanib n'a montré aucun effet potentiel cancérogène lors de l'étude de cancérogénicité de 6 mois chez des souris transgéniques rasH2. Une étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat a été compromise par une faible survie dans le groupe femelle ayant reçu la dose élevée et une exposition limitée des animaux au vandétanib. Cependant aucun effet cancérogène n'a été observé chez les animaux survivants.

Pas d'exigences particulières.

Caprelsa 100 mg comprimé

Le comprimé pelliculé de Caprelsa 100 mg est rond, biconvexe, blanc et porte l'impression « Z100 » sur une face

Caprelsa 300 mg comprimé

Le comprimé pelliculé de Caprelsa 300 mg est ovale, biconvexe, blanc et porte l'impression « Z300 » sur une face

Plaquettes en PVC/PVDC/Alu, scellées par une feuille d'aluminium, contenant chacune 30 comprimés pelliculés.

Caprelsa 100 mg comprimé

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de vandétanib.

Caprelsa 300 mg comprimé

Chaque comprimé pelliculé contient 300 mg de vandétanib

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique Liste des excipients.

Noyau du comprimé

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Cellulose microcristalline

Crospovidone (type A)

Povidone (K29-32)

Stéarate de magnésium

Pelliculage 

Hypromellose

Macrogol (300)

Dioxyde de titane (E171)